단백질 공학의 발전

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단백질을 조작하는 능력은 효소 제조부터 차세대 치료제 설계에 이르기까지 여러 산업 분야의 R&D 프로세스의 기본 부분입니다. 새로운 특성을 도입하거나 기능을 최적화하기 위해 단백질을 조작하는 개념은 새로운 것이 아니지만 정교한 새로운 툴킷이 빠르게 등장하고 있습니다. 이 기사에서는 치료 응용을 위한 단백질 공학에서 가장 인기 있는 두 가지 영역과 기계 학습 및 인공 지능(AI)이 이 분야를 어떻게 변화시키도록 설정되었는지 살펴봅니다.

단백질은 키나제, 포스파타제, 프로테아제와 같은 표적 효소부터 치료용 항응고제, 호르몬 및 성장 인자로 사용되는 자연 발생 인간 단백질의 조작 버전에 이르기까지 광범위한 치료 공간을 차지합니다. 그러나 아마도 가장 흥미롭고 가장 빠르게 움직이는 단백질 약물 그룹은 항체일 것입니다. 항체 치료 분야는 단일클론항체의 초기부터 다양한 조작된 파생물을 포괄하는 분야로 빠르게 성장했습니다. 오늘날 항체는 표적 부위에 약물 페이로드를 전달하는 항체-약물 접합체부터 다양한 항원에 동시에 결합하는 다가 항체에 이르기까지 다양하고 새로운 약물 클래스로 가공되고 있습니다.

Zhiquiang An 박사는 휴스턴에 있는 텍사스 대학교 건강 과학 센터의 텍사스 치료학 연구소 소장이며 다양한 치료 적응증에 대한 항체 엔지니어링을 전문으로 합니다. 코로나19 팬데믹 기간 동안 그의 연구실은 SARS-CoV-2.1에 대해 강력하고 광범위한 보호를 제공하는 중화 IgM 항체 비강 스프레이를 생산하기 위해 신속하게 동원되었습니다. 이는 2개의 결합 부위가 있는 바이러스에 대한 모 IgG 항체를 조작하여 달성되었습니다. 10개의 바인딩 사이트가 있는 IgM 버전으로 변환하여 230배 더 강력해졌습니다. 현재 그의 팀은 코로나19와 미래의 유행병에 대한 차세대 항체를 ​​연구하는 것 외에도 신경퇴행성 질환 및 암과 같은 다른 징후에 대한 항체 엔지니어링의 최전선에 서 있습니다.

안 박사는 “우리의 최우선 분야 중 하나는 혈액뇌관문을 통과할 수 있는 항체를 설계해 뇌종양이나 알츠하이머병(AD)과 같은 CNS 표적에 도달할 수 있도록 하는 것”이라고 말했다. "우리의 또 다른 초점은 항체의 원자가를 높여 더 큰 효능을 달성하는 것입니다."

최근 연구에서 안 교수팀은 이 두 가지 접근법을 결합하여 AD2에 대한 항체 기반 약물을 설계했습니다. 그들은 소교세포가 아밀로이드 플라크를 삼키도록 지시하는 수용체인 TREM2(골수 세포의 트리거링 수용체 2)를 표적으로 하는 항체를 설계했습니다. 2가 IgG1 항체를 4가변 도메인 항체로 조작함으로써 효능이 향상되었습니다. 다음으로, 그들은 뇌 진입을 개선하기 위해 TREM2와 트랜스페린 수용체를 모두 표적으로 삼는 이중특이적 항체를 조작했습니다.

“트랜스페린 수용체는 순환계에서 뇌로 철분을 이동시키는 역할을 하며 매우 효율적입니다.”라고 An은 설명했습니다. "항체가 트랜스페린 수용체에 결합하면 수용체는 혈액 뇌 장벽을 가로질러 항체를 뒤집을 수 있습니다." 트랜스페린 수송 개념은 새로운 것은 아니지만 안씨가 이 기술을 팀의 TREM2 항체와 결합했을 때 항체의 효능은 100배, 뇌의 표적에 도달하는 능력은 10배 증가했습니다. 이중특이성 항체는 현재 전임상 개발 단계에 있다.

An의 연구실은 중쇄는 있고 경쇄는 없는 항체인 나노바디의 설계에도 관심이 있습니다. "항체는 조직 침투가 좋지 않은 큰 분자이기 때문에 우리는 더 작은 결합 부위를 가진 낙타 및 일부 다른 동물 종에서 파생된 나노바디를 조작할 수 있는 가능성을 조사하고 있습니다"라고 An은 말했습니다. "이것은 더 큰 분자로 약물을 투여하기 어려운 GPCR 및 수송체와 같은 복잡한 막 단백질을 표적으로 삼는 데 흥미롭습니다."